1、概述  发作性睡病(narcolepsy)由Gelineau于1880年首先报告，系一病因不明的睡眠障碍。主要临床表现为白天过度睡意，同时伴有猝倒和其他的病理性快眼动相睡眠表现，如睡眠瘫痪、入睡前幻觉等症状。在病程早期常被误诊为抑郁症或慢性疲劳综合征。本病患病率各地报告不一，国外多数报道普通人群发作性睡病的发病率为0.02%～0.067%，平均0.05%。美国睡眠疾病协会(ASDA)1990年报告为0.03%～O.16%，日本约1/600，北美和欧洲约1/3000，以色列仅1/500000。通常于10～30岁起病，很少在5岁以前或50岁以后起病，如果起病隐袭则学习成绩的逐渐下降可能是疾病的首要表现。尽管过度睡眠和猝倒通常是发作性睡病的两个最主要症状，但其他症状也较常见，仅少数病人具备全部四联症。本病男性发病多于女性；起病年龄不一，3～50岁均有起病的患者。半数以上的患者发病有某些特殊的诱因，如突然的睡眠周期改变、头部外伤和严重的精神创伤等。本病除采用药物治疗外，还应对患儿进行心理治疗、生活管理以及成年后的择业指导等。聊城市第四人民医院神经科杨明健  2、病因及发病机制  本病病因迄今不明，其发生可能是环境因素与特殊的遗传基础相互作用的结果。本病的病理生理学改变主要是睡眠周期的紊乱及睡眠结构的改变，以REM睡眠潜伏期缩短为特征，其电生理学标记是REM睡眠在睡眠开始即出现(sleep onset REM periods，SOREMPs)或在睡眠开始8～10分钟内出现。　　临床表现与REM睡眠调控障碍明显相关，提示激发和调节REM睡眠的神经功能异常可能在发作性睡病的发病机制中起重要作用。在脑桥的腹侧含有一些在REM睡眠期被选择性激活的神经元，这些神经元是发生REM睡眠的基础。它们多数是胆碱能神经元，在脑桥被盖部的特定区域注入毒蕈碱样兴奋剂可以诱发REM睡眠。脑干的单胺能神经元，特别是中缝核的5-羟色胺能神经元和蓝斑的去甲肾上腺素能神经元，在REM睡眠期间活动降低，因此单胺能对胆碱能REM睡眠机制调节的缺陷也可能引起发作性睡病的症状。临床和药理学实验结果也证实了发作性睡病与单胺能活动缺乏的关系。人类发作性睡病脑组织的尸检虽未发现明确的结构异常，却发现单胺能功能异常的证据。例如，纹状体多巴胺D1和D2受体结合增加，有证据提示在许多脑区α-2肾上腺素能受体增加及去甲。肾上腺素的代谢产物3-甲氧基4-羟苯乙醇酸(MHPC)和5-羟色胺代谢产物5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)的含量增加，但本病确切的神经生化缺陷目前还不清楚。　　发作性睡病在病因上具有遗传性，但不是一种单纯的遗传性疾病。有文献报道在一些家庭有逐代传递的情况，但这种家族的传递少见。然而，在受累的个体中一级亲属的患病危险较正常人群高10～40倍，提示本病有遗传易感性。一个易感因素与人类6号染色体HLAⅡ型单倍体有关，HLA DQBl~0602和等位基因DQAl~0102出现于85%的发作性睡病病人中。在HLA DQ区域用附加的遗传标记物的研究已明确HLA DQBl~0602和另一个位于附近的HLA等位基因HLA DQAl~0102是发作性睡病的真正的易感基因。因此，HLA DQAl~0102/DOBl~0602(DQ1)杂合二聚体分子可能是HLA区域中的主要易感因素。在对犬发作性睡病模型进行的研究中，Tafti等(1996)发现中枢神经系统的主要组织相容性抗原Ⅱ型(MHC classⅡ)分子在发作性睡病犬的小胶质细胞的表达增加，提示本病可能涉及免疫系统的异常。但本病的确切病因及发病机制尚待进一步探讨。  3、临床表现  发作性睡病是一种慢性神经系统障碍，症状大多开始于青春期，发病高峰年龄是在15～25岁之间，第二个高峰期是35～45岁之间，妇女通常在接近更年期时容易发病。发作性睡病的主要临床特征为不正常睡眠，典型症候包括：白天过度嗜睡、入睡前幻觉、夜间睡眠紊乱、睡眠瘫痪和阵发性肌肉疲软(猝倒)等。首发症状通常是白天不可抗拒的睡眠发作，既可以独立出现，也可以和一个或几个其他症状同时出现。症状可因周围的温度、室内环境等因素而波动。临床表现可随病程迁延而减轻，但一般不会完全消失。猝倒发作可以与睡眠增多同时或稍后出现，也可以在发作性睡眠数年甚至数十年以后出现。约10%～30%的患者出现睡眠幻觉和睡眠瘫痪，大多在病程的某一阶段短暂性出现。  （1）睡眠发作 可一天发作几次，在松弛或久坐的姿势下容易出现。发作时间可以从几分钟到几小时。发作性睡病的特征性表现是突然出现不可抗拒的睡意，即刻打盹或睡眠，从发作中醒来后感到清晰，清醒一段时间(1小时到数小时)后再次发作。患者可能会整天处于不愉快的低醒觉状态，导致不良的工作表现、记忆短暂缺失或出现姿势或言语自动症。另外，患者睡眠比较浅，睡眠经常被干扰而反复醒来，有时伴随恐惧的梦境。  （2）猝倒 几乎是发作性睡病所特有的表现，约见于半数发作性睡病患者。表现为肌肉紧张度突然而不可抗拒地减低或丧失，为由强烈情感波动所诱发的失张力发作，不伴意识改变。猝倒发作的持续时间不一，通常几秒钟到几分钟。常在情绪波动状态下诱发，如大笑、发怒、突然惊喜、骤然紧张等，也可在听音乐、阅读书籍、看电视等引起情绪波动时发作，甚至回忆一个愉快或有趣的情景都可以诱发。常在过度睡眠出现数年或数月后出现，少数病人先于过度睡眠出现，约10%～15%的病人在睡眠过多出现10年或更久才出现猝倒。大笑是最常见的诱因，生气、发怒或体育活动等也常可引起猝倒。发作主要涉及到某一部分肌肉或整个自主肌肉系统，比较典型的症状是头往下垂、前倒、手臂下垂、膝盖弯曲，严重者可跌倒。轻微猝倒较常见，表现为局部肌张力丧失，可见到肢体、面部、头及颈部无力引起的膝关节的弯曲、头或肩的下垂或下颌的松垂，这种猝倒不易被认识。严重的猝倒表现为完全的失张力，可突然跌倒几分钟不能活动，这种猝倒发作易被识别。猝倒发作的频率差异很大，少至一生几次，多则每日多次。我们曾遇见一例，每天猝倒发作数十次，乃至不敢听相声或笑话，想笑之前必先急忙寻找支撑物或坐下，否则必会摔倒。  （3）睡眠瘫痪 是发作性睡病入睡或初醒期的恐怖体验。患者发现自己突然不能移动肢体，不能讲话，不能深呼吸，或不能睁开眼睛，同时常伴有幻觉。在睡眠瘫痪发作期，患者能充分意识到处境，以后也能完整回忆发作过程。一般持续数秒或数分钟，通常在轻微刺激后终止，少数病人在清醒后努力挣扎仍持续数分钟之久。大多数睡眠瘫痪的患者，尤其是第一次发作，会有极度的焦虑和恐惧(害怕死亡)。一旦经历过几次发作后，了解了发作过程，知道了整个过程的短暂的良性结果，焦虑和恐惧会逐渐缓解。睡眠瘫痪也可见于一些其他睡眠疾病或正常人，如睡眠剥夺、睡眠时间的变化及其它扰乱睡眠规律的因素等。  （4）睡眠幻觉 即从睡眠到觉醒之间转换过程中的幻觉，发生于睡眠开始时称睡前幻觉，发生于觉醒期时则称半醒幻觉。主要为视或听幻觉，通常包含视、听和触觉的成分，常常有类似于梦境的稀奇古怪的特征，但对外界环境的意识通常存在。发作性睡病的患者在睡眠开始时，无论是白天睡眠还是夜间睡眠，都可能有一种不愉快的清晰的入睡前幻觉。入睡前幻觉通常以单一视幻觉出现，如彩色圆圈、物体一部分等，而且不断地改变大小。有时也会出现黑白变换的完整的动物或人物影像。听幻觉可表现为单一的声音或复杂的曲目。患者也可能听到有人要害他(她)。另外一种在入睡时常见的听幻觉是初级的躯体感觉，如经历身体被控、摩擦、被光触及的感觉，或身体某一部分的位置改变(手和脚)，或飘在空中的感觉。睡眠相关的幻觉也可发生于其他睡眠疾病，但幻觉每夜发生或每周数次最常见于发作性睡病。  4、诊断  临床诊断的主要依据是发作性睡眠、猝倒发作、入睡前幻觉和睡眠瘫痪四联症。如有上述典型表现，发作性睡病诊断不难。但多数病例早期仅表现为睡眠增多，而不伴其他症候，个别病例甚至以猝倒发作起病，诊断时应详细询问病史和体格检查，并须结合进一步的辅助检查确诊。常用的辅助检查包括常规睡眠脑电图检查、长程多导睡眠脑电图监测、全夜多导睡眠图描记术(PSG)、多项睡眠潜伏期试验MSLT等。　　由于发作性睡病的发作性睡眠和猝倒特征，临床上有时可能误诊为癫痫发作，常规或长程监测脑电图检查有助于排除癫痫发作。此外，连续PSG监测可以了解患者昼夜睡眠发作的实际数目、持续时间、发生时间和类型。MSLT检查结果随年龄而变化，以青春期为界限。青春期以前6～11岁的儿童呈现高度警觉。在成人，平均多项睡眠潜伏期检查在8分钟以内被认为是病理性，正常人人睡潜伏期一般在10分钟以上。发作性睡病的儿童平均睡眠潜伏期＜5分钟，可有2次或更多的SOREMPs，但也可能无特异性发现。MSLT在成人诊断发作性睡病的敏感性为61%，特异性为94%。　　迄今为止，对发作性睡病的诊断标准仍有争议。一般认为，如果患者有过度睡意，有猝倒发作史，同时有2个或多个睡眠周期开始时的快眼动相睡眠周期，可以考虑诊断为发作性睡病。如果患者没有猝倒发作史，诊断尚需长期随访后作出。  5、鉴别诊断  睡眠增多的鉴别诊断范围很广，例如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、睡眠剥夺、生物节律睡眠障碍、精神运动性癫痫、Kleine-Levin综合征、头部创伤后、进行性脑积水的早期症状、颅内占位性病变、抑郁症、诈病、慢性疲劳综合征、甲状腺功能低下、Prader-Willi综合征、上呼吸道阻力综合征等。因此，诊断发作性睡病时应注意排除上述疾病。　　猝倒发作有时易与癫痫失张力或肌阵挛发作混淆。二者鉴别非常重要，因治疗原则迥异。主要的鉴别点是猝倒发作时意识清楚，在短暂的发作中也没有遗忘现象。发作期脑电图特点可以明确。慢性夜间睡眠不足也会有白天过度睡意症状，一般详细地询问病史可以作出鉴别诊断。　　阻塞性睡眠呼吸暂停综合征也可能被误诊为发作性睡病，且比发作性睡病多见。虽然两种病的慢性状态都有警觉性低的现象，但发作性睡病在短暂打盹后，会变得清晰，而阻塞性睡眠呼吸暂停综合征打盹后，病情会加重。  6、治疗  治疗发作性睡病的各种措施均以控制发作症状为目的，并让患者充分参与家庭和社会的日常活动。由于发作性睡病迄今尚无根治方法，因此需要长期乃至终生治疗，所以在用药时，应考虑药物的副作用。一般来说，治疗应平衡患者所得到的治疗效果和药物副作用对身体的影响。由于对治疗策略的理解不同，不同的临床医师会对同样病情的患者使用不同的药物剂量。   （1）心理治疗 国外研究发现，由于发作性睡病早期诊断困难，临床常见延误诊断数年甚至十数年者，又缺乏特效治疗，患者大多对疾病的诊断和治疗缺乏信心。许多患者，尤其是年轻患者，出现反应性抑郁症。如果患者参与发作性睡病互助支持组织，可以增强患者治疗的信心。由于长年白天过度睡意发作，加上患者易出事故，可使患者长期不能正常学习和工作，也可能使家人和朋友不理解，成年病人甚至导致离婚和抑郁自杀。所以，应对患者的家属和同事、朋友进行解释，让他们了解病情，理解患者。甚至可以组织患者支持小组，互相支持。同时，可以告诉患者或家人以及工作单位领导、同事，患者应该避免倒班工作、驾驶车辆或从事长时间连续工作等。  （2）发作性睡病常在儿童或青少年起病，因此应指导病人选择职业。发作性睡病(尤其是过度睡眠)是终身的，需要长期的治疗和支持。良好的睡眠卫生是总的管理项目的基本部分，舒适的睡眠环境，规律的睡眠时间表及足够的夜间睡眠，可提高病人的睡眠质量。许多医生推荐白天短暂小睡(naps)作为治疗计划的一部分，对儿童主张每隔3～4小时重复15～20分钟的小睡，有利于保持清醒，减少兴奋药物的应用。发作性睡病的青少年应避免驾车、酗酒或在磕睡时从事危险的活动。应鼓励患儿参加健康有益的文体活动，这既有助于全面的治疗，也可避免肥胖，即使在磕睡时也应保持活动。密切随访可以及时发现或预见发作性睡病所伴随的问题，并及时进行管理。当病人出现持续性的抑郁表现，应尽早进行心理健康的评估，必要时可应用抗抑郁药物。家庭教育和情感支持是全部管理计划中最关键的部分，治疗和管理的最终目的是提高病人的生活质量。  7、预后  发作性睡病的睡眠过多常在发病后几周或几个月内发展，以后保持稳定，约1/3病人的猝倒、睡眠瘫痪及幻觉随年龄增大而改善。本病特有的症状使患病儿童面临着家庭和社会的挑战。白天过多睡眠和猝倒的发作使患儿窘迫，夜间睡眠紊乱进一步影响了白天的觉醒，造成注意力不集中，学习成绩下降。学习困难在高年级的学生更为突出。老师误认为病儿懒惰、厌烦学习、情感淡漠或智力迟钝，加之学校和部分医疗机构对本病认识不足，患儿甚至被认为“学习不能”而中断学业。情感不稳定、易怒在儿童和青少年中尤为突出，特别是在磕睡时，导致与老师同学关系的恶化，造成了与社会的疏远、隔离和退缩，严重影响病人的生活质量。一些孩子因否认症状而影响了诊断和治疗，睡眠中出现的强烈幻觉可加大心理压力，儿童可表现出抑郁和猛烈的攻击行为而出现行为异常。患病儿童由于每天不清醒而失去正常儿童的乐趣，影响认知功能，产生挫败感。因此，家庭、学校、社会和医生都应关注、支持和帮助发作性睡病的儿童，提高其生活质量。