顽固性腹水

　　顽固性腹水患者的评估

　　按照国际腹水俱乐部的标准，顽固性腹水定义为“腹水不能被动员或治疗后（如LVP后）早期复发而无法通过药物治疗有效的预防”[11,56]。顽固性腹水的诊断标准见表3。

　　表3；肝硬化顽固性腹水的诊断标准 四川省第四人民医院消化内科常玉英

　　肝硬化顽固性腹水的定义和诊断标准

　　利尿剂抵抗性腹水；由于对限钠和利尿剂治疗无应答，腹水不能被动员或治疗后早期复发而不能被预防

　　利尿剂难治性腹水；由于发生利尿剂诱导的并发症而妨碍有效的利尿剂剂量使用，腹水不能被动员或治疗后早期复发而不能被预防

　　必要条件

　　1 疗程； 患者必需强化利尿剂治疗（安体舒通400 mg/天和速尿160 mg/天）至少1周，并且是＜90mmol/天的限制钠盐饮食

　　2 无应答；平均体重减少＜0.8 kg超过4天，并且尿钠排出＜钠的摄入

　　3 早期腹水复发；首次动员4周内再现2或3级腹水

　　4 利尿剂诱导的并发症；利尿剂诱导的肝性脑病是指在缺乏任何其它诱发因素的情况下发生脑病。利尿剂诱导的肾损害是指对治疗应答的腹水患者血肌酐升高大于100%至＞2 mg/dL。利尿剂诱导的低钠血症定义为血清钠下降＞10 mEq/L至血清钠＜125 mEq/L。利尿剂诱导的低或高钾血症定义为，尽管采取了适当的措施，血钾＜3 mEq/L或者＞6 mEq/L

　　 一旦腹水为药物难治，患者的中位生存期约为6个月[7,56-9]。因此，顽固性腹水患者应考虑肝移植。终末期肝病模型（MELD）评分系统可预测肝硬化患者的生存率[60,61]。然而，肝硬化腹水患者的其它因素也与不良预后有关，包括低动脉压、低血钠、低尿纳以及高Child-Pugh评分[7,57-61]。顽固性腹水患者尽管MELD评分相对较低（如<18）也可能预后不良，就肝移植优先问题而言这可能是重要的[14]。基于这些原因，建议在MELD评分中附加参数如血清钠[14,61-5]。

　　推荐意见

　　仅在无相关并发症如出血或感染的稳定患者，评估腹水对利尿剂治疗和限盐的应答（level B1）

　　顽固性腹水患者预后较差，因此，应考虑肝移植（level B1）

　　顽固性腹水的治疗

　　  顽固性腹水的治疗包括LVP联合白蛋白输注，持续利尿剂治疗（如果有效的诱导尿钠增多---见后面---），经颈静脉肝内门体分流术（TIPS），和肝移植。正在研究中的其它治疗方法也简要的讨论。

　　LVP

　　大量证据显示，重复LVP是治疗顽固性腹水的一种安全有效的方法[8,11,56,66]。输注白蛋白可预防LVP相关的循环功能障碍（见指南前述内容）。

　　顽固性腹水患者的利尿剂治疗

　　在绝大多数（>90%）顽固性腹水患者，自定义患者腹水为利尿剂难治之后，利尿剂并不能有效的预防或延缓LVP后的腹水复发[56]。有利尿剂诱导的并发症（肝性脑病、肾损害或电解质紊乱）的患者应长期停用利尿剂。剩下的患者，仅在利尿剂治疗下尿钠排泄大于30mmol/天时，可继续使用利尿剂[11]。

　　TIPS

　　非对照研究

　　 如同侧侧门腔分流术，TIPS通过在高压力的门静脉区域和低压力的肝静脉区域之间置入支架以降低门脉系统压力[67]。由于可降低门静脉压，TIPS证实可有效的控制腹水复发。在短期内，TIPS可使心输出量、右心房压及肺动脉压增高，导致继发的全身血管阻力及有效动脉血容量降低[68-79]。随时间延长，TIPS术后增加的心输出量趋于恢复到术前水平[72,74,75]。在肾功能上有益的结果包括尿钠排泄和肾小球滤过率增加[72,76-8]。此外，TIPS可能对氮平衡与体重有益[79-81]。TIPS也改善生活质量，但在随机研究中，其改善程度与重复LVP联合白蛋白治疗的患者类似[82]。TIBS已成功的用于复发胸腔积液患者，但其结果与肝功能及年龄密切相关[83-6]。

　　 TIPS术后主要并发症是肝性脑病，出现在30-50%患者当中[67,87]。其它并发症包括分流处血栓形成和狭窄。未覆膜支架并发狭窄可发生在多达80%的患者当中[67,88]。

　　对照研究

　　 到目前为止，已发表的5篇TIPS在腹水控制、肝性脑病发生率与生存率方面疗效的随机对照试验显示见表4 [79,89-92]。在控制腹水上TIPS优于LVP，但TIPS的肝性脑病发生率较高，研究显示在生存率方面结果并不一致。

　　大多数试验排除了具以下指征的非常晚期疾病患者；血清胆红素＞5mg/dl [79,91]，INR＞2[91],，间歇性肝性脑病＞2级或持续肝性脑病[90]，细菌感染[89,91,92],，肾功能衰竭[79,89-92],，心功能衰竭和呼吸衰竭[79,91,92]。由于在疗效及安全性方面的资料不足，TIPS不推荐用于非常晚期肝脏疾病或合并有严重肝外疾病的患者。

　　表4；5篇比较TIPS与LVP治疗肝硬化顽固性或复发性腹水的多中心随机对照试验的特征和结果

　　参考            出版    顽固性/      例数        腹水改善%      肝性脑病%      生存率%

　　             时间    复发性                                                            

　　                   腹水     TIPS    LVP   TIPS    LVP   TIPS     LVP  TIPS    LVP

　　Lebrec等[89]     1996    100/0      13     12     38      0      15       6     29      60

　　Rössle等[79]     2000    55/45      29     31     84      43     23       13    58      32

　　Ginès等[90]     2002    100/0       35     35     51      17     60       34    26      30

　　Sanya等[91]     2003    100/0       52     57     58      16     38       21    35      33

　　Salerno等[92]    2004    68/32       33     33     79      42     61       39    59      29

　　荟萃分析

　　五项荟萃分析，不固定的包括上述5篇随机对照临床试验中的患者，结果几乎相似(见表5) [93-97]。全部荟萃分析认为，与LVP治疗患者比较，TIPS治疗患者3--12个月后的腹水复发率低，肝性脑病发生率较高。三项荟萃分析显示，TIPS组与LVP治疗组比较生存率无差异[93,94,96]。一项荟萃分析发现，在排除一篇离群试验之后，TIPS治疗患者死亡率有下降趋势[95]。另一项荟萃分析发现，TIPS治疗组无肝移植的生存率增高[97]。

　　腹腔分流术

　　由于常见外科干预、分流障碍及感染相关的并发症，目前，这一方法很少用于顽固性腹水患者的治疗[11]。

　　其它治疗

　　  在顽固性腹水的发病机制中，由于循环功能障碍和随钠水潴留神经-体液系统的激活起着重要的作用，在研究可改善循环及肾功能的药物方面兴趣日趋增加，特别是血管收缩药物和选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂如vaptans。血管收缩药物如α1肾上腺素受体激动剂米多君或特利加压素，可改善有或无顽固性腹水患者的循环及肾功能[98-100]。然而，仍未见大样本的随机对照研究报道，特利加压素需要静脉内使用，也有不便之处。

　　 在两项vaptan使用的Ⅱ期研究中、萨特普坦（satavaptan）联合固定剂量的利尿剂，有与体重减轻有关的血清钠水平改善，建议该药物在腹水和/或水肿中有疗效[101,102]。在另一项Ⅱ期研究中，萨特普坦的使用与LVP后腹水复发减少有关[103]。然而，令人遗憾的是，在控制腹水上，Ⅲ期随机安慰剂对照试验，未能证实萨特普坦联合利尿剂有显著的有益疗效，并且治疗相关有增长的发病率与死亡率，其原因尚不清楚[104]。

　　表5；基于TIPS比较LVP治疗顽固性腹水的多中心随机对照试验的5项荟萃分析主要结果；

　　参考            出版  包括  包括  试验    腹水                 肝性               生存率

　　                 时间  试验  患者  明显    复发                 脑病

　　                       数量  例数  异质

　　Albillos等[93]    2005    5    330   是  TIPS低；RR 0.56      TIPS高；RR 1.72      两组无差异

　　RR 0.93

　　Deltenre等[94]    2005    5    330   否  TIPS低               TIPS高              两组无差异

　　DifE4M:0.41,p<0.001    DifE:0.17,p<0.001     DifE1y:0.03

　　DifE12M:0.35,p<0.001                     DifE2y:0.07

　　D′Amico等[95]   2005    5    330   是  TIPS低               TIPS高              两组无差异

　　OR 0.14 (0.7-0.27)     OR 2.26 (1.35-3.76)   TIPS组生存

　　率趋向更佳

　　OR. 0.74

　　(0.40-1.37)

　　Saab等[96]       2006    5    330   ？ TIPS组3个月后低      TIPS高             30天OR 1.0     

　　OR 0.07 (0.03- 0.18,    OR 2.24 (1.39-3.6)     (0.10-0.06,

　　p<0.01).，12个月OR   p<0.01               p=1)

　　0.14 (0.06-0.28), p<0.01                      24个月OR

　　1.29(0.65-2.56,p=0.5)

　　Salerno等[97]    2007    4    305   否  TIPS低；42 vs 89%     TIPS高              TIPS组无肝移

　　                                       (p<0.0001)           (1.13 vs 0.63，        植生存率更好

　　p=0.006)             (p=0.035)

　　注；DifE4M和DifE12M指4和12个月疗效差异。DifE1y和 DifE2y指1和2年疗效差异。OR:比值比。RR:相对风险。

　　推荐意见

　　LVP + 白蛋白（每放1L腹水输8g白蛋白）是顽固性腹水的一线治疗方法（level A1）。在利尿剂治疗下，尿钠排泄未超过30mmol/天的顽固性腹水患者，应终止利尿剂治疗。

　　TIPS可有效的治疗顽固性腹水，但肝性脑病风险高，并且与LVP比较，研究并未令人信服的显示改善生存率（level A1）。需频繁LVP或那些腹腔穿刺术无效（如有包裹性腹水）的患者，可考虑TIPS（level B1）

　　TIPS后腹水的消退较慢，多数患者需要持续应用利尿剂和限盐（level B1）

　　TIPS不推荐用于严重肝功能衰竭（血清胆红素>5mg/dl，INR>2或Child-Pugh评分>11，当前肝性脑病≥2级或长期肝性脑病），伴随活动性感染，进行性肾功能衰竭或严重心肺疾病的患者（level B1）

　　在部分经筛选的患者，TIPS可能对复发的症状性肝性胸水有帮助（level B2）